С падением империи ацтеков в истории страны началась новая эпоха - период 300-летнего правления Испании,называемый также Новая Испания.
В состав Новой Испании входили современные территории Мексики, юго-западных штатов США (а также Флориды), Гватемалы, Белиза, Никарагуа, Сальвадора, Коста-Рики, Кубы. Кроме того, в её подчинении находились Филиппины и различные острова в Тихом океане и Карибском море. Столицей Новой Испании был город Мехико. назначаемый вице-король подчинялся непосредственно королю Испании. При вице-короле находился совещательный орган — аудиенсия, обладающий одновременно административными и судебными полномочиями. Юрисдикция аудиенсии Мехико распространялась на южную часть страны, а юрисдикция аудиенсии Гвадалахары — на северную.

По большей части население Мексики состояло тогда из ее уроженцев и около 40 % из них были индейцами.
В первое столетие после конкистадоров население страны резко сокращалось,поэтому колонизаторы,нуждавшиеся в рабочих руках,перешли от прямого ограбления и истребления коренных жителей к организованной эксплуатации.
Результатом этих изменений во второй половине XVII в. стал медленный прирост аборигенного населения, и к началу XIX в. его численность достигла уже 2,4 — 2,5 млн человек. Испанское законодательство признавало за индейскими общинами право владения землей, запрещая ее отчуждение без санкции властей. Однако имел место и захват испанцами общинных земель с последующим юридическим оформлением. Индейцы также считались лично свободными. В соответствии с законодательством труд индейцев подлежал оплате и не должен был быть чрезмерно тяжелым, хотя на практике это не всегда соблюдалось.
С начала XVII в. на индейцев налагалась принудительная трудовая повинность (репартимьенто, или куатекиль) в виде работы на рудниках, промышленных предприятиях и плантациях, строительства. Для этих целей власти выделяли определенное число мужчин в возрасте от 15 до 60 лет. С индейцев взималась подушная подать — трибуто, которую на рубеже XVIII и XIX вв. платили один раз в год в размере двух песо все женатые мужчины от 18 до 50 лет, за исключением наследственных старейшин касиков, старост селений и других должностных лиц. Холостяки и одинокие женщины облагались податью в два раза ниже.
Также на плантациях и промышленных предприятиях и в качестве домашней прислуги работали негры, в большинстве своем являвшиеся рабами, которых завозили в Новую Испанию из Африки с середины XVI в. Но по причине высокой смертности и постепенного уменьшения, а затем и полного прекращения их ввоза в результате начавшегося прироста индейского населения численность негров к началу XIX в. не превышала 10 тыс. человек.
Важную роль в жизни колонии играло креольское население. Численность креолов составляла примерно 1,1 млн человек.Из их среды вышла большая часть помещиков, они пополняли ряды колониальной интеллигенции, занимали должности административного аппарата, церкви и армии.
Метисное население было лишено гражданских прав: метисы и мулаты не могли становиться чиновниками и занимать офицерские должности, не могли участвовать в выборах органов самоуправления. Они занимались ремеслом, розничной торговлей, служили в качестве управляющих и приказчиков, составляли большинство мелких землевладельцев —- ранчеро.
Одним из основных институтов вице-королевства являлась католическая церковь. Под влиянием церкви находилась вся духовная жизнь страны: церковь ведала учебными заведениями, через инквизицию осуществляла цензуру, к концу XVIII в. ей принадлежало более половины всего недвижимого имущества Новой Испании.

Хозяйственная жизнь Мексики подчинялась интересам метрополии, для которой она была в первую очередь источником драгоценных металлов, поэтому их добыча стала важнейшей отраслью экономики. Так в 1521—1945 гг. было добыто около 205 тыс. т металла — около трети всей американской добычи за этот период, а в крупнейшем месторождении Южной Америки — Потоси — за период с 1556 по 1783 год было добыто серебра на 820 млн 513 тыс. 893 песо и 6 «прочных реалов» (последний в 1732 году равнялся 85 мараведи). Обрабатывающая промышленность страны развивалась медленно.
Испания старалась избежать конкуренции со стороны колониальной продукции,поэтому в Мексике запрещалось выращивание олив,винограда,льна и конопли.Разрешали выращивать только те культуры,которые не произрастали в Испании.
Эти ограничения мешали развитию сельскохозяйственного производства Мексики.
На протяжении большей части колониального периода экономические связи Новой Испании в основном ограничивались торговыми отношениями с метрополией, которые осуществлялись только через Веракрус и один испанский порт — Севилью, а с 1717 года — Кадис, прямая же торговля с иностранными государствами и с другими испанскими колониями (кроме Филиппин) запрещалась. Все товары облагались высокими таможенными пошлинами. Кроме того, при их продаже и перепродаже взимался особый налог — алькабала.
Товары из метрополии и обратно перевозились до последней четверти XVIII в. только специальными флотилиями, а с Филиппин в порт Акапулько — так называемым манильским галеоном.

В XVII—XVIII вв. в Новой Испании произошёл ряд восстаний, самыми крупными из которых были восстания индейцев тепеуанов, тараумара, кончо, тобосо, пима, апачей и других племён на северо-западе Новой Испании, индейцев Оахаки, Новой Мексики, Чьяпаса, Соноры, Калифорнии, Юкатана, выступления горняков Реаль-дель-Монте (1766), населения Сан-Луис-Потоси, Гуанахуато, Мичоакана (1767), Исукара (1781). Значительные городские волнения, в которых индейцы также сыграли большую роль, произошли в 1624 и 1692 гг. в Мехико. В течение колониальной эпохи не раз восставали рабы негры.
Непосредственным толчком к подъему освободительного движения в Новой Испании, равно как и в других испанских колониях, послужили события 1808 года в метрополии, и образовавшийся в результате французской интервенции кризис власти.